Поксвирусы: новая угроза

Десять тысяч лет назад, когда натуральная оспа только появилась, человеку оставалось уповать лишь на божью милость. Ее возбудитель, вирус, названный вариолой вначале поражал слизистую носоглотки, а затем распространялся по всему организму. На теле появлялась сыпь— бледно-розовые пятна; они темнели, увеличивались до размеров горошины, уплотнялись, преобразовывались в пузырьки с сероватым содержимым. Температура поднималась до 40°. больной терял сознание и нередко погибал. За всю историю своего существования «рябое чудовище» унесло жизни трети инфицированных. В одном только XX в. от оспы умерло более 300 млн мужчин, женщин и детей.

К концу 1970-х гг. смертельно опасное заболевание удалось ликвидировать — прежде всего благодаря массовой противооспенной вакцинации населения, процедуре, сегодня напоминающей о себе лишь небольшими шрамами на предплечье. Лишившись пристанища — вирус натуральной оспы поражал только человека. — возбудитель исчез с лица Земли. Сегодня есть лишь две лаборатории на земном шаре, где он поддерживается: одна в США. другая в России. Если с этими образцами не произойдет ничего катастрофического — случайной утечки, генетической трансформации, — то вирус натуральной оспы никогда не будет представлять реальной угрозы.

Всемирная организация здравоохранения, провозгласившая в 1958 г. начало глобальной программы ликвидации оспы, в 1980 г. официально объявила о победе над ней; это произошло через два года после регистрации последней вспышки заболевания в Сомали. С тех пор массовая вакцинация населения земного шара не проводится, хотя в США после террористической атаки 11 сентября 2001 г. начали выборочно делать прививки некоторым военнослужащим. Таким образом, выросло не одно поколение людей, не знакомых с натуральной оспой — ни с самим заболеванием, ни с вакцинацией.

Здесь-то и таится опасность. Вакцина защищала от заражения не только вирусом натуральной оспы, но и его «родственниками», в том числе вирусами обезьяньей и коровьей оспы. В те времена, когда эпидемии оспы угрожали самому существованию человечества, этому положительному побочному эффекту не придавали значения. Но сегодня, когда вакцинация практически прекращена, возникает вопрос: не могут ли эти плохо изученные патогены, которые, как и вирус натуральной оспы принадлежат к роду Orthopoxvirus, представлять новую опасность для человека? Здесь есть о чем беспокоиться. В отличие от человеческого вируса, обезьяний и коровий вирусы заражают грызунов и некоторых других животных, так что полностью избавиться от них невозможно.

Число же случаев передачи их человеку в последние годы медленно, но верно растет, а кроме того, расширяется круг хозяев, что повышает вероятность их распространения по всей планете другим путем, чем ранее. Как изменяются во времени вирусы коровьей и обезьяньей оспы, не знает никто, и вирусологи опасаются, что если изменения приведут к облегчению передачи патогенов от одной особи к другой, то дело может дойти и до человека. Это заставляет незамедлительно начать исследования потенциально патогенных вирусов, чтобы к моменту, когда худшие опасения оправдаются, быть во всеоружии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• 35 лет назад была официально провозглашена победа над натуральной оспой, и с тех пор вакцинация против нее не проводится.
• За это время значительная часть населения Земли утратила иммунитет не только к натуральной оспе, но и к заболеваниям, которые вызывают другие поксвирусы.
• Заболеваемость человека оспой обезьян и коров в последнее время неуклонно растет, что грозит новыми эпидемиями.

Опасное разнообразие

История и биология поксвирусов дают некоторое представление о том, чего от них можно ожидать. 60% патогенов, несущих угрозу человечеству, в том числе и орто-поксвирусы, изначально имели других хозяев. Так, ближайший ныне существующий родственник вируса оспы человека, татерапоксвирус. выделен в 1968 г. из клеток африканской песчанки. Результаты молекулярных исследований дают основание полагать, что хозяевами эволюционного предшественника вируса натуральной оспы были живущие в Африке грызуны, возможно, уже и не существующие. Аналогично вирусы обезьяньей и коровьей оспы, несмотря на их название, паразитируют также в организме полевок, белок и других диких грызунов.

Когда предшественник вируса натуральной оспы впервые был передан человеку, он, скорее всего, не был столь контагиозен. Так считает микробиолог Марк Буллер (Mark Buller) из Сент-Луисского университета. Затем появился штамм, гораздо более мобильный. Вирус приобрел способность передаваться при чихании или кашле. Между тем люди стали жить гораздо плотнее, и распространение инфекции существенно ускорилось. Сочетание биологических и средовых факторов позволило вновь появившейся разновидности вируса оспы поражать огромное число людей по всему земному шару.

Однако легкость распространения поксвирусов не сопровождалась повышением летальности. Вирусологи до сих пор не могут объяснить, почему поксвирусы так сильно различаются по своей агрессивности. У большинства людей вирусы оспы коров, верблюдов и енотов вызывают лишь кожные проявления — образование наполненных вирусными частицами пузырьков, которые лопаются и исчезают сами по себе. В отличие от этого, вирус оспы обезьян, попав в организм человека, может быть смертельно опасен, однако далеко не всегда. Подтип, обнаруженный в бассейне реки Конго, приводит к летальному исходу 10% инфицированных, в то же время другая его разновидность— из Западной Африки — гораздо менее опасна, и заболевание почти никогда не заканчивается смертью. В 2003 г. этот западноафриканский штамм вызвал вспышку заболевания в странах Западного полушария, затронув шесть штатов США. Было госпитализировано всего 19 человек, в том числе ребенок, страдавший энцефалитом, и женщина, потерявшая зрение и проходившая подготовку к пересадке роговицы. Ретроспективные исследования привели к резервуару инфекции — грызунам, привезенным из Ганы, которые передали вирус щенкам африканских собак, в свою очередь заразившим хозяев. Такое посредничество позволило вирусу, обычно инфицирующему животных, которые редко контактируют с человеком, вызвать эпидемию среди людей.

Столь сильные различия в тяжести заболеваний- возможно, связаны с минимальными генетическими различиями поксвирусов. Так. некоторые из них несут гены, кодирующие белки, которые влияют на способность иммунной системы реагировать на инфекцию. Сравнив эти гены у разных поксвирусов микробиологи обратили внимание на один из них, обнаруженный у нескольких разновидностей. У наиболее агрессивных штаммов данный ген запускает синтез белка, который, по-видимому, блокирует координационную систему иммунной защиты, направленную на уничтожение вируса. Но аналогичный ген у штаммов вируса оспы обезьян из бассейна Конго (не столь опасных, как вирус натуральной оспы) кодирует белок гораздо меньшего размера. А у еще менее опасного штамма вируса оспы обезьян Западной Африки соответствующий ген вообще отсутствует. Таким образом, можно предположить, что короткая версия белка-блокатора у штаммов бассейна Конго каким-то образом связана с их меньшей агрессивностью по сравнению с таковой вируса натуральной оспы.

В ходе дискуссий по поводу того, каким образом разные варианты поксвирусов получили этот и другие гены, возникли кое-какие предположения относительно причины, по которой вирус оспы обезьян и его ближайшие родственники в будущем могут представлять большую угрозу, чем сейчас. Может быть. гены, несущественные для репликации поксвируса, представляют собой копии генов клеток-хозяев, которые вирусы включили в свой геном на каком-то этапе эволюции? Однако в ходе нормального инфекционного цикла вирусные частицы никаким образом не могут контактировать с генетическим материалом зараженной клетки, находящимся в се ядре.

Одно из возможных объяснений, как такое включение все же могло произойти, состоит в том. что человек (или другое позвоночное) был заражен одновременно поксвирусом и ретровирусом. Ситуация не представляется необычной. Известно, что ретровирусы повсеместно встраивают свои гены в ДНК клетки-хозяина. (Примерно 8% генома человека представлена ретровирусной ДНК.) Возможно, вследствие каких-то биохимических процессов, инициированных в клетке ретровирусом, поксвирус получил доступ к хозяйской ДНК и включил ее гены в свой геном.

Все, что нужно для трансформации вируса оспы обезьян в крайне опасный для человека патоген, — это несколько минимальных изменений в его геноме

Если это так, то последствия представляются катастрофическими. Сами по себе поксвирусы генетически стабильны и обычно мутируют медленно. Но если они получат возможность приобретать хозяйские гены, повышающие их вирулентность, то никто нс сможет предсказать, на что будет способен поксвирус, не числившийся раньше опасным, при определенных обстоятельствах. Переход из категории почти безвредных в категорию крайне агрессивных может произойти гораздо раньше, чем ожидается сейчас.

«Младший брат» вируса натуральной оспы

Как представляется на сегодня, максимальную угрозу для человека из всех поксвирусов может нести в будущем вирус оспы обезьян. Вирусологи называют его «младшим братом» вируса натуральной оспы— отчасти потому, что он вызывает заболевание, клинически неотличимое от натуральной оспы. Впервые этот вирус был обнаружен у содержащихся в неволе обезьян в 1957 г.. а по имеющимся данным, он широко распространен среди африканских грызунов. Вспышки заболеваний наблюдались только в Центральной Африке, а небольшие эпизоды — в США в 2003 г. и Судане в 2006 г.

Впервые о случаях заболевания среди местных жителей услышала эпидемиолог Энн Римойн (Anne W. Rimoin) из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, когда в 2007 г. она находилась в Киншасе (Демократическая Республика Конго). Было неизвестно, сколько человек инфицировано, каким образом это произошло и мог ли вирус распространяться дальше. Но она знала, что заболевание опасно для жизни, и хотела разобраться в ситуации на месте. Блондинка с ухоженными руками. Римойн никак не походила на женщин-аборигенов. Но она была знакома с историей Африки и местными обычаями, свободно говорила по-французски, которым владели и жители бывшей бельгийской колонии, знала некоторые местные наречия. Начала она с опросов. «Я просто обращалась к нужным людям и задавала им нужные вопросы, — рассказывала Римойн, — и мне стало ясно, что случаев заболевания гораздо больше, чем сообщалось в прессе».

Но как отыскать больных? Неудивительно, что при том уровне медицинского обслуживания, который существует в сельских регионах Конго, в поле зрения врачей попадали только те немногие из заболевших, кто оказывался в больнице. Выздоровевших же было невозможно идентифицировать, поскольку в их крови обнаруживались соответствующие антитела и нельзя было сказать определенно, образовались они в результате недавней инфекции или проведенной когда-то вакцинации. Чтобы локализовать очаг инфекции, следовало отыскать людей вострой стадии заболевания и выделить вирус из кожных пузырьков.

Римойн начала с организации исследовательской лаборатории в джунглях. Туда не вели никакие дороги, не было ни радио-, ни телефонной связи. Она нанимала самолет, доставлявший ее в нужное место и обратно, и целыми днями колесила на мотоцикле или сплавлялась на каноэ, чтобы добраться до деревень в самых глухих уголках Конго.

Результаты, которые она получила, были, мягко говоря, тревожными. По сравнению с собранными ВОЗ в 1981-1989 гг. данными, число больных возросло в 20 раз. Но. по мнению самой Римойн. дела обстоят еще хуже. «То. что мы увидели, — лишь верхушка айсберга», — утверждает она. Ведь, в конце концов, проведенные 30 лет назад исследования были гораздо более масштабными, они хорошо финансировались, в них участвовало множество людей. Чем была по сравнению с ними небольшая группа энтузиастов! Как много случаев остались не выявленными?

Рост заболеваемости оспой обезьян

Несмотря на то что число больных оспой обезьян оказалось много больше ожидаемого, сам феномен был вполне предсказуем. Ведь большинство населения земного шара не получало вакцины от оспы (в Конго последняя прививка была сделана в 1980 г.).
Дальнейшие исследования показали, однако, что за этим стоит еще что-то. Эколог Джеймс Ллойд-Смит (James Lloyd-Smith), один из коллег Энн Римойн по Калифорнийскому университету в Лос-Анджелесе, использовал компьютерное моделирование для анализа процесса передачи обезьяньего вируса человеку. Основываясь на данных, полученных Римойн он пришел к выводу что глобальный отказ от вакцинации против вируса натуральной оспы и, как следствие, утрата иммунитета к другим поксвирусам не могут объяснить наблюдаемого роста заболеваемости человека оспой обезьян. Чтобы сошлись концы с концами, число случаев передачи вируса от инфицированного грызуна человеку должно быть по крайней мере в пять раз больше, чем предполагалось.
Почему могла бы вырасти частота передачи вируса оспы обезьян человеку? Возможно, непрекращающаяся вырубка лесов для нужд земледелия привела к расширению контактов человека с инфицированными белками, мышами и другими грызунами. Кроме того, вовремя гражданской войны в Конго люди из-за недостатка пищи были вынуждены питаться мясом диких животных, которые могли быть инфицированы. Входе проведенного в 2009 г. исследования обнаружилось, что примерно треть сельских жителей Конго едят мясо мертвых грызунов, найденных в лесу, и что примерно 35% случаев заболевания обезьяньей оспой приходится на сезон охоты и сельскохозяйственных работ.

Вирусологи озабочены тем, что с увеличением вероятности инфицирования людей вирус обезьяньей оспы лучше адаптируется к условиям в организме человека. Марк Буллер. занимавшийся исследованием способов заражения ортопоксвирусами человека и других животных, заявил, что вирус оспы обезьян «уже может убивать людей» и способен передаваться от человека к человеку. Все, что нужно для трансформации вируса оспы обезьян в крайне опасный для человека патоген, — это несколько минимальных изменений в его геноме.

Распространение вируса коровьей оспы

Появляется все больше сообщений и о заражении людей и животных вирусом коровьей оспы, изначально паразитировавшим в теле грызунов. На этот раз речь идет о Европе. Обычно болезнь протекает в мягкой форме. После проникновения вируса в клетки и нейтрализации им немедленного иммунного ответа на чужеродного агента обрушивается залп антител, образуемых в организме, и вирус не успевает распространиться по всему телу. Исключение составляют люди с ослабленным иммунитетом— ВИЧ-инфицированные, онкологические больные или те, кого подготавливают к трансплантации. У таких людей заболевание протекает очень тяжело и может привести к гибели. — говорит Малколм Беннет (Malcolm Bennett) из Ливерпульского университета в Англии. По оценкам специалистов, с 1972 г. число жителей США восприимчивых к вирусу коровьей оспы и другим поксвирусам увеличилось в 100 раз.

Беннет, ветеринар-патологоанатом, занимается изучением эволюции вируса коровьей оспы в дикой природе. По его словам, этот вирус обычно поражает рыжих и пашенных полевок, а также лесных мышей. От них он переходит к домашним кошкам, обычным охотникам на грызунов, а затем к хозяевам кошек, находящимся сними в тесном контакте. Такова цепочка событий, ведущая к инфицированию человека вирусом коровьей оспы в Англии и отвечающая за половину всех случаев заболевания данной инфекцией.

Как и вирус оспы обезьян, вирус коровьей оспы начал «совершать набеги» на животных, выходящих за круг его обычных хозяев. С ростом численности рыжих полевок, обусловленным мягкими зимами, жертвами вируса часто становятся крысы. -Появляется все больше сообщений об участии этих животных в передаче инфекции обитателям зоопарков и домашним питомцам.— говорит Мэри Рейнолдс (Магу Reynolds), эпидемиолог из Центра по контролю распространения инфекционных заболеваний в США.— Это опасная тенденция, поскольку черные и серые крысы уверенно завоевывают земной шар. Если вирус коровьей оспы окончательно обоснуется в организме крыс, инфекция охватит миллионы людей, которые легко подхватят ее при укусе животным или контактировании с его экскрементами.

Давняя война между поксвирусами и человеком не кончилась после того, как в 1977 г. от натуральной оспы излечился последний больной. Сегодня медицина вооружена новыми методами борьбы с потенциальной опасностью, а вирусологи знают о патогене гораздо больше, чем раньше.

Ортопоксвирусы давно известны как колонизаторы разнообразных видов животных. Так вирус коровьей оспы, на основе которого получают вакцину против натуральной оспы, сегодня свободно циркулирует среди домашнего крупного рогатого скота в Бразилии и буйволов в Индии. «Некоторые штаммы этих вирусов ни разу не выделены и не изучены. — говорит Рейнолдс. — При благоприятных условиях они расширят круг своих жертв и проникнут в новые регионы. Некоторые станут патогенными для человека.

Во всеоружии

По мере увеличения числа людей, никогда не получавших вакцину против натуральной оспы, будет неуклонно расти заболеваемость оспой обезьян, коров и других животных. Уже сейчас нужно создавать новые вакцины и лекарства, сдерживающие распространение инфекции. К этому и приступили в США после инцидента с намеренным распространением возбудителя натуральной оспы. Новые вакцины и лекарства, по-видимому, будут защищать и от новых разновидностей поксвирусов возникающих естественным путем. Но их производство и распространение, а также меры по предупреждению неизбежных побочных эффектов потребуют больших затрат. Такие вакцины, как Bavarian-Nordic’s Imvamune, безопасны даже для людей с иммунокомпромиссным состоянием, но в подобных случаях их следует применять в более высоких дозах и вводить в два приема, что удорожает вакцинацию. Один из новых препаратов. ST246, выпускаемых компанией Siga Technologies, предотвращает передачу ортопоксвирусов от клетки к клетке. Он пока не получил одобрения FDA. однако федеральные органы здравоохранения США уже закупили препарат в больших количествах.

В таких регионах, как бассейн реки Конго, где средств на закупку новых вакцин и лекарственных препаратов недостаточно, оптимальными на сегодня мерами могут быть контроль ситуации и просвещение населения. Так, благодаря осуществлению просветительской программы относительно распространения вируса оспы обезьян в Демократической Республике Конго распознать случаи заболевания теперь может 61% населения, а не 23%, как раньше. Продолжает свою работу и группа Энн Римойн; теперь вирусологи намереваются секвенировать геномы вирусов оспы, поражающих человека сегодня, чтобы проследить, как они меняются со временем. Чем быстрее будут выявлены заболевшие и чем точнее определена разновидность патогена, тем выше вероятность излечения и блокирования распространения инфекции, а также идентификации новых мутантных форм.

Давняя война между поксвирусами и человеком не кончилась после того, как в 1977 г. от натуральной оспы излечился последний больной — 27-летний работник одной из больниц Сомали. Сегодня медицина вооружена новыми методами борьбы с потенциальной опасностью, а вирусологи знают о патогене гораздо больше, чем раньше. И все это -оружие» должно быть наготове, если над человечеством нависнет реальная угроза новой эпидемии.